Homocisteina

Homocisteina este un aminoacid care conține sulf, fiind un produs intermediar în biosinteza metioninei și cisteinei. Se formează prin demetilarea metioninei dietetice, care este abundentă în proteinele animale. Homocisteina este un determinant cheie al ciclului de metilare [1].

Metionina, in urma S-adenosilării formează S-adenosilmetionină (SAM) – principalul donator de metil pentru toate reacțiile de metilare din celule. Prin demetilare are loc formarea de S-adenosilhomocisteină (SAH), un tioeter, analog cu metionina. Hidroliza SAH duce la formarea de homocisteină și adenozină [1].

Homocisteina poate fi utilizată în următoarele două procese:

• Remetilare: in cazul deficitului de metionină, homocisteina poate fi remetilată pentru a forma metionină – cu ajutorul enzimelor metilentetrahidrofolat reductaza (MTHFR) şi metionin-sintetaza, care au co-substrat acidul folic şi co-enzima vitamina B12;
• Trans-sulfurare: in prezența unei cantitati suficiente de metionină, homocisteina este utilizată pentru a sintetiza cisteină – cu ajutorul enzimei cystationin-β-sintaza (ce are cofactor esential vitamina B6) [1].

Reglarea metabolismului metionină-homocisteină se bazează pe raportul SAM/SAH. 80% din homocisteina din sânge este legată de proteine, în special de albumină. Restul de 20% din homocisteina nelegată se numește homocisteină „liberă”. Aceasta include atât forma redusă (SH), cât și forma oxidativă (S-S) [2].

Astfel, nivelul homocisteinei în sânge este invers proporţional cu nivelul plasmatic al folaţilor, vitaminei B12 şi vitaminei B6 şi, implicit, cu aportul exogen al acestor vitamine [3].

Nivelurile plasmatice de homocisteină

• Sunt mai mari cu 10-20% la bărbați decât la femeile aflate in pre-menopauză, egalizându-se după menopauză;
• Cresc cu vârsta: 7-12% la fiecare 10 ani;
• In cazurile de insuficiență renală cronică sunt mai mari cu 2-4% (valori >28 μmol/L);
• Cresc la alcoolici și la fumători (+ 20%), în funcție de numărul de țigări/zi;
• Anumite medicamente (cea mai mare parte anti-epileptice și diuretice) pot provoca o creștere a nivelului global de homocisteina [2].

Hiperhomocisteinemia

Hiperhomocisteinemia constă in creșterea nivelurilor plasmatice ale homocisteinei peste valoarea de 12 μmol/L. Valorile crescute influențează negativ funcțiile sistemului nervos și al celui cardiovascular, cu acțiune și asupra structurii osoase. S-a observat că in urma acestei creșteri are loc o exacerbare a producției de radicali liberi și a stresului oxidativ. Din acest motiv, hiperhomocisteinemia este considerată factor de risc pentru afecțiunile cardiovasculare, cerebrale (boli degenerative, Alzheimer) și fracturile osoase de natură osteoporotică [5].

Hiperhomocisteinemia – cauze

Printre cauzele hiperhomocisteinemiei se numără factorii genetici și de mediu, inaintarea in vârsta, hipotiroidismul, afectarea funcției renale, lupusul eritematos sistemic, anumite terapii farmacologice (contraceptive orale, antiepileptice, diuretice, metotrexat, oxid de azot, etc) și tulburările alimentare majore. Mulți dintre acești factori nu pot fi modificați.

Aspecte care țin de stilul de viață al pacientului: fumatul, abuzul de alcool și cafeină, lipsa activității fizice și o dietă lipsită de alimente vegetale sunt considerate, de asemenea, cauze ale hiperhomocisteinemiei. S-a dovedit că prin suplimentarea folaților și a vitaminelor B6 și B12 se poate preveni acumularea de homocisteină, chiar dacă ceilalți factori de risc sunt prezenți [5].

Hiperhomocisteinemia – clasificare

• Ușoară/la limită: nivelul plasmatic al homocisteinei este de 10-12 μmoli/l;
• Moderată*: 13-30 μmoli/l;
• Intermediară*: 30-100 μmoli/l;
• Severă: nivelul plasmatic de homocisteină este mai mare de 100 μmoli/l. Cazurile severe sunt cauzate de defecte ale stării homozigote a genelor care codifică enzimele implicate în metabolismul homocisteinei (în special CBS – homocisteinurie) sau de deficiențe specifice în vitamina B6.

*Niveluri moderate sau intermediare ale homocisteinei (a jeun) pot apărea în prezența unor defecte genetice heterozigote care influentează procesul de remetilare sau în cazul carențelor vitaminice cauzate de deficiențe nutriționale [5].

Metilentetrahidrofolat-reductaza (MTHFR)

MTHFR (metilentetrahidrofolat-reductaza) este denumirea atât a genei localizată pe cromozomul 1, cât si a proteinei cu rol enzimatic, sintetizată pe baza ei. Metilentetrahidrofolat-reductaza este necesară unei reacțiii chimice care implică folatul (vitamina B9). Mai exact, această enzimă convertește o formă a acidului folic, 5,10-metilentetrahidrofolat la o altă formă, 5-metiltetrahidrofolat. Aceasta este forma primară a acidului folic găsit în sânge, fiind necesar in procesul de conversie al homocisteinei la metionină [5].

Anumite modificări genetice cauzează deficiențe ale enzimelor implicate în procesul de metabolizare a homocisteinei. În afară de deficitul enzimei cistationin β-sintaza (CBS) care se datorează unei mutații genetice foarte rare (Homocistenuria), nivelurile crescute de homocisteină se pot atribui unor modificari la nivelul genei MTHFR (metilentetrahidrofolat-reductaza).

Un polimorfism genetic destul de comun al genei MTHFR a fost identificat ca o cauză a creșterii nivelului de homocisteina. Acest polimorfism este reprezentat de variațiile C677T și A1298C. Dintre acestea, primul pare a fi cel mai important în ceea ce privește posibilele riscuri de tromboză, deoarece provoacă o reducere cu 50% a activității enzimatice a MTHFR [2].

Enzima MTHFR este implicată in doua reacții esentiale pentru dezvoltarea si funcționarea normală a organismului:

• Sinteza de metilfolat (5-Metil THF) – afectată de variația C667T;
• Sinteza de tetrahidropterina – afectată de variația A1298C.

Deficiența de metilfolat conduce duce la o scădere a activității enzimei metionin-sintetaza, cu acumulare de homocisteinț (toxic vascular), risc trombotic crescut si evenimente cardiovasculare [7]. Această deficiență produce si tulburări in dezvoltarea fetală prin afectarea sintezei de ADN, asociate cu defectele de tub neural [8].

Alte anomalii genetice

Alte anomalii genetice care pot provoca hiperhomocisteinemia sunt extrem de rare, fiind reprezentate de deficiențe de metionin-sintetază, cobalamin-reductază sau metiltransferază [5].

Hiperhomocisteinemia: factori de risc și patologii asociate

Cresteri ale nivelelor de homocisteina pot provoca leziuni vasculare care vor avea impliatii asupra structurii vasculare și a procesului de coagulare a sângelui. Acumularea de radicali liberi consecutivă hiperhomocisteinemiei poate determina:

• Disfuncții endoteliale;
• Necroza celulelor endoteliale cu o detașare ulterioară a acestora de pereții vaselor de sânge;
• Proliferarea celulelor musculare netede cu fibroză ulterioară și fibrocalcifiere a vaselor;
• Oxidarea lipidelor membranare cu o pierdere ulterioară a funcționalității acestor structuri;
• Oxidarea LDL-colesterolului, care devine puternic aterogen;
• Creșterea adezivitatii și fortei de agregare plachetară;
• Influențarea factorilor implicati in reglarea coagularii sângelui;

Datorită factorilor menționați, hiperhomocisteinemia este considerată un factor de risc important pentru dezvoltarea unor patologii severe, cum sunt bolile cardiovasculare (BCV), inclusiv tromboza venoasă, ateroscleroza, hipertensiune arterială, boli coronariene și accidentul vascular cerebral. Majoritatea studiilor indică faptul că un nivel de homocisteină plasmatică mai mic de 10 micromoli/L este asociat cu un risc mai mic de BCV [5].

Strategii de reducere a nivelelor de homocisteină

In momentul actual sunt investigate anumite strategii de scădere a nivelelor homocisteinei, cu scopul de a reduce riscul bolilor cardiovasculare. Nutrienții implicați în metabolismul homocisteinei includ acidul folic/folatul, vitamina B12, vitamina B6, riboflavina și colina. Deși suplimentarea cu acid folic, vitamina B6 și vitamina B12 scade cu succes concentrația serica a homocisteinei, inca nu s-a evidențiat niciun efect semnificativ al acesteia asupra riscului de boli cardiovasculare. Există insă dovezi conform cărora, suplimentarea cu riboflavină poate reduce homocisteina și tensiunea arterială la persoanele cu o anumită predispoziție genetică [2].

Colina

Organismul uman poate sintetiza cantități mici de colină, dar insuficiente pentru menținerea sănătății. Prin urmare, colina este considerată un nutrient esențial, fiind necesară procurarea sa din dietă.

Colina are rol de componentă structurală vitală a membranelor celulare și a unor proteine. Ea este un precursor al betainei, compus care participă la conversia homocisteinei în metionină. Prin urmare, suplimentarea colinei este investigată ca o potențială strategie de scădere a homocisteinei [2].

Folatul (vitamina B9)

Folatul este o vitamina din grupul B, necesară pentru sinteza ADN-ului și formarea de celule noi. În plus, alături de vitamina B12 și vitamina B6, contribuie la menținerea concentrațiilor normale de homocisteina.

Dietele bogate în acid folic/folati sunt asociate cu un risc mai mic de boli cardiovasculare (BCV), inclusiv boala coronariană, infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral.

Aportul crescut de folat din alimente sau suplimente alimentare scade concentrațiile serice ale homocisteinei.

În ciuda efectului de reducere a homocisteinei, suplimentarea cu acid folic/folat (singur sau în combinație cu vitamina B12 și vitamina B6) nu pare să aibă o influență majoră asupra prevenirii evenimentelor cardiovasculare sau asupra reducerii riscului de BCV [2].

Riboflavina (Vitamina B2)

Riboflavina este cofactor pentru sistemele enzimatice, participă la transportul ionilor de hidrogen si la procesul de respirație tisulară. Prin intermediul unor enzime, reglează metabolismul glucidelor si al aminoacizilor.

Prin asistarea enzimei MTHFR, riboflavina ajută la conversia folatului într-o formă necesară pentru transformarea homocisteinei în metionină.

Persoanele cu o anumită variație genetică (polimorfism) în MTHFR pot prezenta un risc mai mare de hipertensiune arterială și boli cardiovasculare (BCV).

La persoanele hipertensive cu polimorfism (homozigot) MTHFR C667T, suplimentarea cu doze mici de riboflavină scade atât concentrația de homocisteină, cât și tensiunea arterială [2].

Piridoxina (Vitamina B6)

Piridoxina actionează prin intermediul unor enzime reglând metabolismul proteic, sinteza unor aminoacizi, degradarea glicogenului și funizarea de energie, precum și sinteza unor neurotransmitatori (serotonina). Ea participă la formarea legaturilor transversale intre fibrele de colagen din matricea osoasă și poate modula efectele vitaminei K in metabolismul osos.

Alături de acidul folic, vitamina B12 și vitamina B6, contribuie la menținerea concentrațiilor normale de homocisteina. S-a observat ca doar prin suplimentarea vitaminei B6, nu are loc scaderea nivelului de homocisteina. Cu toate acestea, numeroase studii randomizate controlate au demonstrat că suplimentarea cu o combinație de vitamina B6, vitamina B12, și acid folic scade nivelurile de homocisteina la persoanele cu disfuncție vasculară sau hiperhomocisteinemia.

În ciuda efectului de reducere a homocisteinei, suplimentarea cu vitamina B6 (în combinație cu vitamina B12 și acidul folic), nu pare să aibă o influență majoră asupra prevenirii evenimentelor cardiovasculare sau asupra reducerii riscului de boli cardiovasculare [2].

Ciancobalamina (Vitamina B12)

Vitamina B12 intervine in reglarea și menținerea in condiții optime a metabolismului glucidic, lipidic și proteic, atât direct cât și indirect, prin intermediul unor enzime. Contribuie la formarea și regenerarea hematiilor, prevenind anemia. Menține starea de sănătate a sistemului nervos, diminueaza iritabilitatea.

Deficitul de vitamina B12 este comun la persoanele peste 60 de ani, putând contribui la creșterea nivelelor de homocisteina.

Suplimentarea cu folat in asociere cu vitamina B12 are efect foarte bun de scădere a nivelului homocisteinei [2].

Cafeaua

Cafeaua reprezintă o combinație complexă de mai mulți compusi fitochimici. Alături de cafeină, cafeaua conține mai mulți fitonutrienți care pot influența sănătatea umană.

Un consum mai mare de cafea a fost asociat cu concentrații mai mari ale homocisteinei în sânge. Studiile randomizate, controlate au confirmat un efect de creștere a homocisteinei la un aport de aproximativ patru cești de cafea/zi .

Deși consumul de cafea crește concentrația serică a homocisteinei, se pare că nu există nicio asociere semnificativă între consumul moderat de cafea (trei până la patru căni/zi) și riscul de boli coronariene [1].

Câteva recomandări dietetice în scopul scăderii nivelelor de homocisteină:

• Se crește aportul alimentelor care conțin folat:  legume verzi crude, fasole, citrice, etc;
• Se recomandă creșterea consumului de legume verzi in stare crudă: salate, spanac, broccoli, asparagus, gulie, castraveți;
• Se consumă sfeclă roșie crudă sub formă de suc sau salate, pentru aportul de betaină. Aceasta participă la conversia homocisteinei in metionină;
• Este recomandată o dietă saracă in metionină și proteine din surse animale, care pot crește suplimentar homocisteina;
• Se preferă sursele proteice vegetale mai sărace in metionină: fasole, linte, mazare, naut, nuci, alune, seminte, nuci, alge, ciuperci, etc;
• Se evită consumul de alcool. Acesta are acțiune directă de creștere homocisteinemiei;
• Se reduce consumul de cafea și se incearcă, pe cât posibil, evitarea administrării medicamentelor care pot determina creșterea homocisteinemiei.

„Inpha2000 and the University of Pavia -Italy- have created the booklet guidelines for patients with hyperhomocysteinemia which is full of information and good advice for a healty diet and a correct life-style„

Autor: Letitia Mates

Bibliografie:

1. Ganguly P, Alam SF. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease. Nutr J. 2015;14:6. Published 2015 Jan 10. doi:10.1186/1475-2891-14-6
2. OSU. Linus Pauling Institute. Micronutrient Information Center. High homocysteine. [Internet]. Accesat 18.11.2020.
3. H. Paunescu, Isabel Ghiţa, Oana Andreia Coman, I. Fulga. Vitaminele ca factori protectori cardiovasculari. În Medicina modernă, nr.4, 2006.
4. Zhang, Yijian & Zhu, Tengteng & Wang, Lina & Pan, Yi-Hsuan & Zhang, Shuyi. (2013). Homocysteine Homeostasis and Betaine-Homocysteine S-Methyltransferase Expression in the Brain of Hibernating Bats. PloS one. 8. e85632. 10.1371/journal.pone.0085632.
5. Inpha.it. Hyperhomocysteinemia. [Internet]. Accesat 19.11.2020.
6. MedLine Plus. MTHFR gene. Methylenetetrahydrofolate reductase. [Internet]. Accestat 19.11.2020.
7. Bellamy MF, McDowell IF. Putative mechanisms for vascular damage by homocysteine. J Inherit Metab Dis. 1997 Jun;20(2):307-15.
8. Rosenquist TH, Ratashak SA, Selhub J. Homocysteine induces congenital defects of the heart and neural tube: effect of folic acid. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93(26):15227-15232.