Dieta ketogenică (DK) este o dietă cu conținut ridicat de grăsimi, mediu de proteine ​​și foarte redus de carbohidrati, conceputa inițial în anii 1920 ca tratament pentru epilepsie. În acea perioadă s-au identificat corpi cetonici în sângele subiecților aflați în „diete” de înfometare sau extrem de sărace în carbohidrați. Atunci s-a propus ipoteza de obtinere a beneficiilor postului prin cresterea nivelului corpilor cetonici, care a fost urmata de elaborarea unui un nou regim alimentar menit să imite efectele postului, denumit „dieta ketogenă”.

Dieta ketogenică a fost relativ recent propusă ca terapie adjuvantă în tratamentul cancerului. DK vizează efectul Warburg, un fenomen biochimic în care celulele canceroase utilizează în mod predominant glicoliza în locul fosforilarii oxidative, pentru a produce ATP [1].

S-a considerat ca unele forme de cancer nu au capacitatea de a metaboliza corpii cetonici datorită unor disfuncții mitocondriale şi a scăderii nivelului enzimatic necesar utilizarii cetonelor. Astfel, raționamentul acestei diete în terapia cancerului constă în reducerea nivelului de glucoză serică şi iniţierea cetozei. În acest fel se urmăreşte deprivarea de energie a celulelelor canceroase, timp în care celulele normale își adaptează metabolismul la utilizarea corpilor cetonici și supraviețuire. În plus, prin reducerea glicemiei are loc scăderea nivelurilor de insulină și a factorului de crestere Insulin-like growth factor 1 (IGF-1), determinanţi importanți ai proliferării celulelor canceroase. Există numeroase studii preclinice care sustin efectul antitumoral al KD [2].

Figura 1. Rezultatele unor studii preclinice care indică efectul KD asupra creșterii și progresiei tumorale [1]

În graficul de mai sus sunt reprezentate studii preclinice (nr.) care au investigat efectul unei DK asupra unor diferite tipuri de cancer. Culorile barelor reprezintă rezultatul fiecărui studiu, așa cum este indicat în cheia de culoare [1].

În dieta ketogenică are loc metabolismul lipidic prin oxidarea acizilor grași în ficat din care rezultă corpi cetonici (acetoacetat, β-hidroxibutirat și acetonă). Cetonele sunt transportate de sânge către țesuturile în care sunt transformate în acetil-CoA, un substrat de prima etapă a ciclului acidului citric. Aderența și eficacitatea dietelor ketogenice pot fi monitorizate prin măsurarea β-hidroxibutiratului seric și urinar [3].

Recent, dieta ketogenica a fost studiată ca adjuvant in terapia cancerului atât la modelele animale, cât și la oameni. In studii mai vechi s-au evidentiat scaderi ale dimensiunilor tumorale și îmbunătățiri ale starii de cașexie la șoareci cu adenocarcinom de colon cărora li s-a administrat o dietă ketogenică. Studiile suplimentare au arătat că dietele ketogenice reduc creșterea tumorală și îmbunătățesc supraviețuirea modelelor animale cu gliom, cancer de colon, cancer gastric și cancer de prostată. Mai mult, s-a emis ipoteza ca această dietă ar potența efectele radiației la modelele de gliom malign, precum și la anumite modelele de cancer pulmonar [4,5].

Potentiale mecanisme de acțiune ale dietei ketogenice în tumorigeneza [11]:

  • Implicarea in metabolismul mitocondrial al celulelor canceroase;
  • Actiunea supra metabolismului glucozei celulelor canceroase;
  • Implicarea in metabolismul aminoacizilor celulelor canceroase;
  • Corpii cetonici ca molecule de semnalizare;
  • Actiunea supra angiogenezei, vascularizatiei și a micromediului tumoral;
  • Reglarea expresiei genice;
  • Generarea de specii reactive de oxigen (ROS).

Metabolismul mitocondrial și cancerul

Cele mai multe terapii anticanceroase se bazeaza pe diferențele metabolice și fiziologice care există între celulele canceroase și celulele normale. În comparație cu celulele normale, celulele canceroase prezintă un metabolism mai crescut al glucozei, precum și o alterare a metabolismului oxidativ mitocondrial, care se crede a fi rezultatul stresului oxidativ metabolic cronic [6].

Figura 2. Compararea metabolismelor celulelor normale și tumorale, ca răspuns la dieta occidentala și cea ketogenică [6]

S-a emis ipoteza că, spre deosebire de celulele normale, celulele tumorale se caracterizează prin creşterea mutațiilor ADN mitocondriale, precum și alterarea expresiei proteinelor mitocondriale, având ca rezultat creșterea producției de specii reactive de oxigen (ROS) în timpul respirației mitocondriale. Creşterea ROS în celulele tumorale amplifică dependența celulelor tumorale fata de metabolismul glucozei, având ca rezultat generarea de NADPH și piruvat prin șuntul pentozo-fosfatic și glicoliză. NADPH și piruvatul reduc hidroperoxidarile. Prin DK se urmareste reducerea capacitatii celulelor tumorale de a produce NADPH, deoarece în majoritatea țesuturilor, metabolismul lipidic nu este în măsură să determine gluconeogeneza pentru a forma glucozo-6-fosfat (G-6-P), necesară pentru a intra în șuntul pentozo-fosfatic. Astfel, dietele ketogenice trebuie să crească în continuare stresul oxidativ din celulele tumorale în raport cu celulele normale, prin limitarea regenerării NADPH [6].

Dependența de glucoză a celulelor canceroase

Spre deosebire de celulele normale, celulele canceroase dispun de o creștere a consumului de glucoză, chiar și în prezența oxigenului. S-a sugerat ca acest proces ar apărea din cauza respirației mitocondriale deficitare care necesită ca răspuns o creștere a glicolizei. Numeroase studii efectuate pe animale în ultimii 60 de ani, nu numai că au confirmat această observaţie dar au demonstrat, de asemenea, importanța glucozei pentru supraviețuirea tumorala și metastazare [7].

Se cunoaşte că metabolismul glucozei joacă un rol major în detoxifierea peroxizilor atât prin formarea de piruvat, cât și prin regenerarea cofactorului redox NADPH. Studii anterioare au arătat că deprivarea de glucoză provoacă selectiv stres oxidativ și toxicitate în celulele canceroase umane în raport cu celulele normale. În plus, multe studii in vitro și in vivo au investigat cu succes utilizarea inhibitorilor glicolitici pentru a provoca toxicitate selectivă a celulelor canceroase printr-un mecanism care implică stresul oxidativ metabolic [8,9].

Ipoteza cresterii stresului oxidativ în celulele canceroase prin DK

Dietele ketogenice pot acționa ca terapie adjuvantă în cancer prin două mecanisme diferite care exploateaza cresterea stresului oxidativ la nivelul celulelor canceroase: metabolismul lipidic si cel proteic.

Metabolismul lipidic limitează disponibilitatea glucozei pentru glicoliză, scazand formarea piruvatului și a glucozo-6 fosfatului si implicit a NADPH-ului necesar pentru reducerea hidroperoxizilor. Se considera ca producția de energie derivată din metabolismul proteic ar forța celulele să își obţină energia din metabolismul mitocondrial, urmarindu-se o crestere  a  stresului oxidativ la nivelul celulelor canceroase. Metabolismul proteinelor nu poate conduce la niveluri la fel de crescute ale stresului oxidativ în celulelor tumorale, ca cel lipidic [10].

Deși mecanismul prin care dietele ketogenice pot avea efecte antitumorale în combinaţie cu radiochimoterapia standard nu a fost complet elucidat, rezultatele preclinice au demonstrat siguranța și potențialul eficacităţii lor în combinație cu radiochimoterapia, în îmbunătățirea răspunsurilor la modele de cancer murin. Aceste studii preclinice au oferit posibilitatea de extindere a utilizării dietelor ketogenice în studiile clinice de fază I, aflate în curs de desfășurare [6].

Concluzii

Cateva dintre concluziile referitoare la rolul dietei ketogenice in oncologie se regasesc in review-ul , Ketogenic diet in the treatment of cancer – Where do we stand?”, (University Hospital of the Paracelsus Medical University, Austria), publicat in 2019 in jurnalul Molecular Metabolism:

Cele mai multe studii preclinice și unele studii clinice susțin utilizarea KD ca terapie adjuvanta in cancer. Pentru elucidarea mecanismelor din spatele terapiei KD și utilizarea acesteia în practica clinică, sunt necesare atat mai multe studii moleculare, cât și trialuri randomizate controlate.

Literatura științifică disponibilă indică faptul că, pe baza studiilor preclinice controlate, KD-urile stricte ar putea fi benefice într-o serie de tipuri de cancer. Cu toate acestea, entuziasmul este în prezent temperat de lipsa de studiilor clinice care să justifice utilizarea de rutină a unei KD stricte ca terapie adjuvantă la pacienții cu cancer.

Cu toate acestea, s-a demonstrat că dieta cu conținut scăzut de carbohidrați a crescut calitatea vieții la pacienții diabetici de tip 2. Astfel, pacienții cu cancer pot beneficia deja de regimuri alimentare cu continut moderat de carbohidrați moderati, care nu duc la o inducție dramatică a cetozei si fără a risca exacerbarea efectelor adverse prezente deja in anumite forme de cancer. În orice caz, este cruciala orientarea de catre clinicieni si dieteticieni a pacientilor care doresc sa isi schimbe dieta. „

Autor: Letitia Mates

Bibliografie:

  1. Ma C, Avenell A et al. Effects of weight loss interventions for adults who are obese on mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review and meta-analysis. BMJ 2017;359:j4849.
  2. Daniela D. W., Sepideh A.-G., Barbara K. Ketogenic diet în cancer therapy. Aging (Albany NY). Aging (Albany NY). 2018 Feb 11;10(2):164-165.
  3. Nettleton JA, Jebb S, Risérus U, Koletzko B, Fleming J. Role of dietary fats în the prevention and treatment of the metabolic syndrome. Ann. Nutr. Metab. 2014; 64(2):167-78.
  4. Maurer G.D., Brucker D.P., Bähr O., Harter P.N et al. Differential utilization of ketone bodies by neurons and glioma cell lines: a rationale for ketogenic diet as experimental glioma therapy. BMC Cancer. 2011;11:315.
  5. Stafford P, Abdelwahab M.G, Kim Y, Preul M.C et al. The ketogenic diet reverses gene expression patterns and reduces reactive oxygen species levels when used as an adjuvant therapy for glioma. Nutrition & Metabolism. 2010;7:74.
  6. Bryan G.A, Sudershan K.B, Carryn M.A, Julie M. Et al. Ketogenic diets as an adjuvant cancer therapy: History and potenţial mechanism. Elsevier. Volume 2, 2014; 963-970. 
  7. Rigo P, Paulus P, Kaschten B.J, Hustinx R. et al. Oncological applications of positron emission tomography with fluorine-18 fluorodeoxyglucose. European Journal of Nuclear Medicine. 1996;23(12):1641–1674.
  8. Geschwind J.F., Ko Y.H., Torbenson M.S., Magee C., Pedersen P.L. Novel therapy for liver cancer: direct intraarterial injection of a potent inhibitor of ATP production. Cancer Research. 2002;62(14):3909–3913.
  9. Le A, Cooper C.R, Gouw A.M, Dinavahi R., et al. Inhibition of lactate dehydrogenase A induces oxidative stress and inhibits tumor progression. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2010;107(5):2037–2042.
  10. Dhamija R., Eckert S., Wirrell E. Ketogenic diet. Canadian Journal of Neurological Sciences. 2013;40(2):158–167.
  11. Daniela D. W, Sepideh A-G, Julia T, Luca C, et al. Ketogenic diet in the treatment of cancer – Where do we stand?. Molecular Metabolism, 2019. ISSN 2212-8778.