Microbiomul uman

Microbiomul uman este reprezentat de ansamblul microorganismelor comensale, simbiotice sau patogene (microbiota) care populează organismul uman. Mai exact, el este alcătuit din întreaga colecție de genomuri microbiene care contribuie la portretul genetic (metagenomul) unei persoane [1].

Microorganismele care constituie microbiota sunt reprezentate de bacterii, archaea (organisme primitive unicelulare), ciuperci, unele protozoare și virusuri. Bacteriile pe sunt de departe cei mai numeroși membri ai microbiomului uman, estimandu-se că populația bacteriană variază între 75-200 trilioane de organisme individuale, în timp ce întregul organism uman este format din aproximativ 50-100 trilioane de celule somatice (corporale). Abundența microbiană sugerează că organismul uman este de fapt un „superorganism”, o colecție de celule și gene umane și microbiene, cu un amestec de trăsături umane și microbiene [2].

Microbiomul uman – scurt istoric

Primele dovezi științifice in sprijinul ideii ca microorganismele ar face parte din sistemul uman normal au apărut la mijlocul anilor 1880, când pediatrul austriac Theodor Escherich a observat un tip de bacterie (denumită ulterior Escherichia coli) în flora intestinală a copiilor sănătoși și a celor afectați de boala diareică. În anii care au urmat, s-a descris o serie de alte microorganisme izolate din corpul uman: în 1898, specia Veillonella parvula, componenta bacteriană a florei orale, digestive, urinare și respiratorii superioare, iar în 1900 bifidobacteriile, membri ai florei intestinale.

De-a lungul secolului 20, au fost izolate și alte microorganisme de la nivelul pasajelor nazale, cavitatii bucale, pielii, tractului gastrointestinal și a celui urogenital, fiind caracterizate ca parte a microbiotei umane. Deși acest grup de organisme a fost interpretat în diferite moduri de la descoperirea sa, conceptul de microbiom uman și studiul intensiv al acestuia a fost dezvoltat începand cu primul deceniu al secolului 21 [2].

Cunoașterea microbiomului uman s-a extins considerabil după 2007, anul în care a fost lansat The Human Microbiome Project (HMP), urmat in 2008 de lansarea European Metagenomics of the Human Intestinal Tract. Aceste proiecte, desfasurate pe parcursul mai multor ani au avut scopul de a caracteriza comunitățile microbiene găsite în corpul uman și identificarea rolului fiecărui microorganism, atât în starea sănătate, cât și în boală.

Diversitatea microbiană

Microbiomul uman este alcatuit din comunități de bacterii, virusuri și ciuperci, cu o complexitate genetică mai mare decât a genomului uman. Proiectele metagenomice efectuate la scară largă, cum sunt „The Human Microbiome Project” si „European Metagenomics of the Human Intestinal Tract” au raportat 3,3 milioane de gene unice de codificare a proteinelor în comparație cu întregul genom uman, care are aproximativ 23 000 de gene. Aceste studii au descris funcțiile benefice ale microbiotei intestinale normale asupra sănătății până la nivel genetic [3].

După unele estimări, microbiota umană ar insuma un total de 900-1.000 specii diferite de microorganisme, constituind o colecție extraordinar de diversă de genomuri microbiene. Această diversitate se manifestă prin diferențe în compoziția microbiană nu numai de la o persoana la alta, ci și între diferte părți ale organismului unui individ [2].

Rolul microbiotei umane

Majoritatea membrilor microbiotei umane beneficiază de coabitarea cu omul, oferindu-i în schimb anumite avantaje. Spre exemplu, anumite microorganisme întalnite în intestinul uman obțin nutrienți din alimentele ingerate în schimbul ajutorului oferit în metabolizarea alimentelor sau prevenirea colonizării intestinului de catre bacteriile dăunătoare. Cu toate acestea, în microbiota umană există multe microorganisme, unele strâns legate de patogenitate (care cauzează boli), sau altele capabile de a deveni patogene. Exemplele includ speciile bacteriene din genurile Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Klebsiella, Enterobacter și Neisseria.

Fig. (A) Microbiomul uman; (B) Microbiomul intestinal la persoane sănătoase și pacienți [4]

Microbiomul uman are funcții extinse, cum sunt dezvoltarea imunității, apărarea împotriva agenților patogeni, nutriția gazdei (inclusiv producerea de acizi grași cu lanț scurt, importanți în metabolismul energetic, sinteza vitaminelor și stocarea grăsimilor), cu influență și asupra comportamentului uman.

Microbiomul uman și starea de boală

Relația dintre modificările compoziției microbiomului și dezvoltarea diferitelor boli corelate cu aceasta este încă destul de incertă. Astfel, provocarea actuală este de a identifica dacă dezechilibrul microbian („disbioza”) se corelează în mod direct cu boala și de a putea distinge cauza de efectele acesteia.

OrganeExemple de boli corelate cu alterari ale microbiotei Modificari induse de microbiota
CreierTulburări din spectrul autistAbundența toxinelor bacteriene Perturbarea procesului de fermentație
PlămâniAstm
Fibroza chistică
Reducerea toleranței imunologice Modificarea expresiei genice
InimaBoli cardiovasculareProducerea metaboliților proinflamatorii
PancreasDiabet zaharat de tip 1 si 2Reducerea sensibilitatii la insulina
FicatSteatoza hepatică nonalcoolicăAlterarea metabolismului acizilor biliari
Țesut adiposSindrom metabolic
Obezitate
Reducerea gluconeogenezei intestinale
Rezistența la insulină
Tract gastrointestinalBoala inflamatorie intestinală Sindromul intestinului iritabil Infecții intestinaleDereglarea răspunsului imun Modificarea barierei mucoase
PieleAcnee
Eczemă
Afecțiuni alergice
Dezvoltarea tulpinilor patogene Dereglarea răspunsului imun
Tabel. Modificările microbiotei intestinale exercită o influență asupra organelor și sistemelor, contribuind la apariția bolii [3]

Bolile inflamatorii intestinale

Bolile inflamatorii intestinale (IBD) includ colita ulcerativă (UC) și boala Crohn (CD). Acestea sunt caracterizate prin inflamație, limitată la stratul mucoasei colonului în UC și implicarea transmurală a tractului gastro-intestinal, precum și localizarea extraintestinală în CD [4].

Deși patogeneza IBD nu este pe deplin înțeleasă, este clar că patologia sa depinde, printre altele, de comunitățile microbiene intestinale. În plus, s-au identificat modificări specifice ale microbiotei intestinale care pot servi drept biomarkeri pentru predicția predispoziției, activității sau severității bolii, precum și capacitatea de reacție la tratament [4]. Studiile arată că la pacienții cu IBD, diversitatea bacteriană este mai scazută față de cea a persoanelor sănătoase. De asemenea, la acești pacienți s-a evidențiat o scădere a abundenței speciilor Firmicutes și Bacteroidetes, precum și o creștere a Proteobacteriilor [3].
Menținerea homeostaziei intestinale depinde de interacțiunea celor trei componente – mediu, genetica gazdei și genetica comunității microbiene. Perturbarea stabilității acestei interacțiuni poate fi un factor declanșator în dezvoltarea bolii [4]. Cercetări recente arată că IBD apare in urma interacțiunii factorilor de mediu (de ex., fumatul, alimentatia si stresul) și susceptibilitatea genetică a gazdei. Aceasta este influențată de microbiota organismului gazdă, care antrenează răspunsuri imune fie protectoare, fie patogenetice [3].

Enterocolita necrotizantă (NEC)

Patogeneza NEC este multifactorială, deși se consideră că microbiota intestinală joacă un rol crucial. Studiile efectuate atât la om, cât și la modele animale, au descris modificări ale microbiotei intestinale. De asemenea, s-a observat reducerea diversității bacteriene și creșterea abundenței Proteobacteriilor la sugarii prematuri diagnosticați cu NEC, comparativ cu sugarii prematuri sănătoși [3].

Bolile atopice

Incidența eczemelelor, a astmului bronsic și a alergiilor alimentare la copii sunt în continuă creștere. Acest lucru este corelat adesea de cu măsurile de igienă. Se consideră că lipsa expunerii timpurii la antigeni microbieni în țările dezvoltate, modifică compoziția microbiotei intestinale la nou-născut, care perturbă dezvoltarea imună, cu apariția bolilor alergice. De exemplu, specii precum Bacteroides fragilis induc toleranță imunologică prin căi de semnalizare a receptorilor imuni.

Microbiota intestinală infantilă este afectată de factori de mediu, inclusiv prezenta fratilor, a animalelor de companie, sau apartenența la mediul rural, care s-au dovedit a avea efecte protectoare împotriva astmului și alergiilor. Conceptul modificării compoziței microbiomului si susceptibilitea de boli alergice in copilarie sunt susținute de date ale unor studii epidemiologice care raportează o prevalență mai mare a bolilor atopice la sugarii născuți prin cezariană, cei hrăniti cu lapte de formulă si cei expusi la tratamente cu antibiotice [3].

Diabetul zaharat de tip 1

Diabetul zaharat de tip 1 – microbiota intestinală este implicată în reglarea axei metabolism-imunitate. Studiile care speculează compoziția și funcția microbiană cauzală specifică diabetului zaharat de tip 1 nu au fost concludente. Cu toate acestea, se consideră că Bifidobacteriile au rol protector, în timp ce Proteobacteriile sunt factori de risc pentru diabetul de tip 1. În mod similar, modificările microbiotei intestinale cauzate de stilul de viață (de exemplu, modul de nastere și dieta) sunt factori de risc cunoscuți pentru diabetul zaharat de tip 1. Se pare că nașterea prin cezariană ar crește riscul de diabet zaharat de tip 1 cu 20% [3].

Obezitatea

Obezitatea, rezistența la insulină și Khwashiorkor sunt exemple în care a fost demonstrată corelația dintre disbioza microbiană și starea clinică. În plus, la persoanele cu susceptibilitate genetică, transplantul de microbiotă fecală de la donatori sănătoși la pacienți a condus la ameliorări clinice. Conceptul de bază constă în „ipoteza terenului comun” care implică o mucoasă permeabilă cauzată de diferite factori endogeni sau exogeni, extinderea factorilor microbieni oportuniști, cu generarea de produse genetice microbiene patogene care pot fi transferate persoanelor cu sensibilitate genetică [4].

Riscul de ateroscleroză și tromboză

Studii recente sugerează că microbii intestinali sunt implicați în ateroscleroză. În acest context, alimentele bogate in colină, fosfatidilcolină și carnitină, cum sunt carnea, gălbenușul de ou și produsele lactate bogate în grăsimi, servesc ca precursori ai trimetilaminei (TMA) și TMA N-oxid (TMAO). Acești compuși sunt incriminați în accelerarea aterosclerozei. Nivelurile crescute de TMAO din sânge sunt asociate cu un risc crescut de boală cardiacă aterosclerotică și evenimente cardiace adverse majore.

De asemenea, în studiile experimentale s-a observat ca TMAO crește hiperreactivitatea trombocitelor și a evenimentelor trombotice la animalele care au primit colină dietetică sau TMAO, confirmând rolul-cheie al microbiotei intestinală. Aceste rezultate dezvăluie o legătură între nutrienții alimentari specifici, microbii intestinali și riscul de ateroscleroză si tromboză [4].

Neurodezvoltarea, psihiatria și bolile neurodegenerative

Studiile care investighează comunicarea microbiană cerebral-intestinală (axa intestin-creier) demonstrează un rol critic al microbiotei în modularea maturării și funcției celulelor imune ale sistemului nervos central (SNC), precum și în activarea celulelor imune periferice implicate în neuroinflamație, leziuni cerebrale, autoimunitate și neurogeneză. Animalele de laborator lipsite de microbiota intestinală arată modificări majore ale comportamentelor sau neuropatologiilor ce caracterizează tulburări de neurodezvoltare, psihice și neurodegenerative. Acestea includ, printre altele, tulburările de spectru autist, boala Alzheimer sau boala Parkinson [4].

Tulburările de spectru autist

Microbiota intestinală poate influența comportamentul uman prin modularea axei intestin-creier pe căi endocrine (cortizol), imune (citokine) și neuronale (prin intermediul nervului vag si a sistemului nervos enteric). Mai multe studii au descris modificări ale microbiotei intestinale la copiii cu tulburări din spectrul autist, față de cei cu dezvoltare normală. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili dacă acest aspect este important în patogeneza afecțiunii [3].

Potențialul de manipulare a microbiotei în tratamentul bolilor

Manipularea microbiotei ca instrument terapeutic este un domeniu care avansează rapid în cercetarea microbiomului. Există foarte multe date care sugerează ca anumite tratamente capabile de inversare a disbiozei sunt eficiente în gestionarea anumitor boli umane.

Utilizarea antibioticelor vizate (pentru eliminarea unor germeni selectați), a probioticelor și prebioticelor (pentru încurajarea extinderii bacteriilor benefice), pecum și transplantul de microbiotă fecală (pentru a restabili comunitățile bacteriene) sunt unele dintre abordările care în prezent sunt în uz sau în curs de investigare. Aceste studii vor oferi o mai bună înțelegere a interacțiunilor gazdă-microbiom, cu impact asupra bolii [2].

Concluzii

Comunitatea microbiană intestinală este implicată într-un număr mare de funcții biologice, in boli gastro-intestinale și non-gastro-intestinale, cum sunt obezitatea/sindromul metabolic, ateroscleroza/tromboza sau bolile care țin de neurodezvoltare, cele psihice și neurodegenerative.

Intervențiile dietetice care vizează microbiota intestinală, cum sunt dietele echilibrate caloric, bogate în alimente vegetale cu continut ridicat de fibre, precum și transplantul fecal sunt exemple care demonstrează importanța echilibrului microbiotic in menținerea sănătații noastre.

În ultimii ani, microbiomul intestinal a devenit una dintre cele mai dinamice zone ale biomedicinei, cu un potențial enorm în ceea ce privește sănătatea și bolile umane [4]. In momentul actual se are in vedere caracterizarea componentelor microbiomului uman și a implicațiilor acestuia, atât in menținerea sănătății, cât și în patogeneză, în scopul identificarii de măsuri dietetice și/sau terapeutice menite să restabilească echilibrul normal al organismului.

Autor: Letitia Mates

Surse bibliografice:

  1. Berg, G., Rybakova, D., Fischer, D. et al. Microbiome definition re-visited: old concepts and new challenges. Microbiome. 2020 Jun 30;8(1):103. Erratum in: Microbiome. 2020 Aug 20;8(1):119.
  2. Kara Rogers. Human microbiome. Encyclopædia Britannica. [Published April 07, 2016; Accesed January 11, 2021].
  3. Amon P, Sanderson I What is the microbiome? Archives of Disease in Childhood – Education and Practice 2017;102:257-260.
  4. Blum HE. The human microbiome. Adv Med Sci. 2017 Sep;62(2):414-420.