Mai multe studii clinice randomizate au demonstrat că administrarea antioxidanților în timpul tratamentului chimioterapic pot scădea eficacitatea tratamentului. Prin urmare, este necesară evaluarea extinsă a presupuselor beneficii și potenţialelor riscuri ale suplimentelor ce conţin antioxidanţi naturali și sintetici, administrate concomitent chimioterapiei, pe baza datelor preclinice şi clinice disponibile [1].

Figura. Speciile reactive de oxigen induc daune celulare şi iniţierea tumorii [1]

Radicalii liberi – Speciile reactive de oxigen (ROS) în cancer

Radicalii liberi sunt atomi sau molecule care conţin electroni impari, ceea ce le conferă instabilitate chimică. Radicalii liberi joacă un rol important în procesele biologice necesare vieţii: procesul de fagocitoza bacteriană sau semnalizarea celulară/redox. Acestia sunt reprezentaţi de:

  • Speciile reactive de oxigen (ROS): anionul superoxid, hidrogen peroxidul, radicalii hidroxil şi peroxil;
  • Speciile reactive de nitrogen (RNS): oxidul nitric, oxidul nitros, peroxinitritul, anionul nitroxil, acidul peroxinitros.

Studii recente arată că celulele canceroase prezintă un nivel ridicat de ROS, consecință asociată modificărilor metabolice, genetice şi a micromediului celular. ROS sunt generate în celulele de mamifere prin metabolismul oxigenului la nivel molecular, ca parte a respiraţiei aerobice mitocondriale. Cantităţi mari de ROS pot induce mutații în ADN-ul celular. Pentru a antagoniza aceste efecte și pentru a restabili echilibrul redox, celulele sunt programate să-și revină la paramentri homeostatici. Pagubele cauzate de ROS sunt determinate de reacția cu lipidele în membranele celulare, grupările sulfhidril în ADN și reticularea sau fragmentarea ribonucleoproteinelor. Rolul antioxidanţilor în combaterea pagubelor celulare induse de ROS a fost implicat în chimiorezistenţa, cu scăderea prognosticului [2].

Antioxidanții

Antioxidanții sunt agenții care au capacitatea de a preveni, întârzia sau eradica stresul oxidativ al unei molecule. Ei sunt compuși organici sau anorganici, naturali sau de sintetiza. Acţiunea lor se bazează pe tendinţa de a ceda electronii lor radicalilor liberi, neutralizându-i. Eficacitatea compușilor antioxidanți exogeni în protejarea țesuturilor faţă de stresul oxidativ depinde de natura antioxidanților, de proprietățile lor fizico-chimice și biofarmaceutice, precum și de accesibilitatea la locul țintă [3,4].

Clasificarea antioxidanţilor – poate fi făcută pe baza originii, a solubilităţii sau a mecanismului de acțiune.

  • Antioxidanţi naturali – includ flavonoide, carotenoizi și carnosine, enzime, vitamine, precum și fenoli sau compuși polifenolici. Dintre acestea, sunt bine documentate activităţile antineoplazice pentru: licopen, resveratrol, acid ascorbic, a-tocoferol, capsaicina, curcumina, usturoi și quercetina. Cu toate acestea, căile mecanistice de anihilare a radicalilor liberi pot varia foarte mult de la o substanţă la alta, fiind greu de prezis modul în care vor interacţiona cu tratamentul oncologic. Constatări recente au demonstrat efectele antibacteriene, antiinflamatoare, anticancerigene și antimutagene ale diferiților antioxidanți naturali [5-7].
  • Antioxidanţi sintetici – câteva alimente și produsele farmaceutice disponibile în prezent conțin antioxidanți sintetici în scopul de a îmbunătăți calitatea şi durata de valabilitate a agenților terapeutici, sensibili la degradarea chimică prin oxidare. Antioxidanți sintetici cum ar fi butil hidroxitoluen (BHT), butil hidroxianisol (BHA) și 6-etoxi-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilchinolină protejează tumorile mamare. Cu toate acestea, studiile preclinice și clinice efectuate sugerează că antioxidanții sintetici nu oferă o protecție adecvată împotriva stresului oxidativ [8].

Siguranţa utilizării antioxidanților naturali

Studiile epidemiologice sugerează că o dietă bogată în antioxidanți precum flavonoide, carotenoizi, tocoferoli, vitamina C, polizaharide, aminoacizi și derivații lor, protejează împotriva afecțiunilor degenerative. În ciuda numeroaselor beneficii pentru sănătate și aplicabilităţii largi ale antioxidanţilor naturali, profilul lor de siguranţă nu este complet elucidat.

Un studiu care urmăreşte efectul utilizării antioxidanților în timpul chimioterapiei, aflat în curs de desfășurare, sugerează că 18% dintre subiecți, în ciuda consumului de alfa-tocoferol și beta-caroten ca suplimente antioxidante, au dezvoltat neașteptat cancer pulmonar. Ca urmare a acestor rezultate, s-a recurs la descurajarea administrării simultane a antioxidanților cu agenții chimioterapeutici [9].

În urma studiilor preclinice și clinice efectuate au fost obţinute rezultate mixte cu privire la administrarea antioxidanților pe parcursul, înainte și după tratamentele de chimio sau radioterapie. Prin urmare, sunt necesare eforturi pentru a evidenţia dacă din gama variată de antioxidanți disponibili se justifică utilizarea unora dintre ei în terapia oncologică [10].

În Tabelul de mai jos sunt exemplificate câteva efectele ale antioxidanţilor în tratamentul unor forme de cancer, observate în urma studiilor clinice.

Tabel. Efectele antioxidanţilor în tratamentul oncologic [1]

Tratament Tipul de
cancer
Rezultate
Doze mari de vitamina C + radioterapie Cancer de
cap şi gât
Cresc efectele adverse, scad eficacitatea tratamentului.
Doze normale de vitamina C, E şi beta-caroten + cisplatin + radiaţii Cancer
cervical
Reduc pagubele oxidative, cresc puterea musculară şi diminueaza starea de oboseală.
EECG + radioterapie Cancer
de sân
Scad nivelele factorilor angiogenetici şi HGF.
Uncaria tomentosa + radioterapie Cancer
de sân
Scad efectele adverse, puţine interferenţe cu eficacitatea tratamentului
N-acetylcysteina şi vitamina E + vincristina, doxorubicina, cytosina arabinozida, cyclophosphamida şi 6-mercaptopurina + radioterapie Leucemia
limfoblastica acută
Scad incidenţa hepatitei toxice, scade necesitatea transfuziilor de sânge masă trombocitara pe parcursul tratamentului.
Melatonină + cisplatina + etoposid sau cisplatina + gemcitabina Neoplasme solide
avansate
Rata mare a regresiei tumorale, rata de supravieţuire mai mare de 2 ani.
Melatonină + oxaliplatina şi 5-FU Cancer gastrointestinal Rata mare a regresiei tumorale, rata de supravieţuire mai mare de 2 ani.
Melatonină în combinaţie cu  chimioterapia Cancer
pulmonar avansat
Scad efectele secundare, fără îmbunătăţirea supravieţuirii.

Concluzii

Compusii antioxidanti naturali actioneaza prin mecanisme foarte diferite de anihilare a radicalilor liberi, fiind foarte greu de prevazut modul în care acestia vor interacţiona cu tratamentul oncologic. Pe de alta parte, s-a observat ca antioxidanții sintetici nu oferă o protecție adecvată împotriva stresului oxidativ.

Studiile epidemiologice desfasurte pana acum sugerează că o dietă bogată în antioxidanți precum flavonoide, carotenoizi, tocoferoli, vitamina C, polizaharide, aminoacizi și derivații lor, protejează împotriva afecțiunilor degenerative. Cu toate acestea, in pofida numeroaselor beneficii pentru sănătate și aplicabilităţii largi ale antioxidanţilor naturali, profilul lor de siguranţă nu este complet elucidat.

Prin urmare, pana in momentul in care se va raspunde acestor necunoscute, este necesar sa preluam si respectam recomandarile autoritatilor internationale de oncologie, de a nu asocia suplimente alimentare cu substante antioxidante pe parcursul tratamentelor de chimio sau radioterapie:

„Evidence suggests that the following complementary therapies should not be recommended in ABC patients since available evidence shows no effect at best, or even association with worse outcome: (i) antioxidant supplements; (ii) drugs outside the approved indication (e.g. methadone); (iii) herbs including Chinese herbal medicine; (iv) orthomolecular substances (selenium, zinc etc.); (v) oxygen and ozone therapy; (vi) proteolytic enzymes, thymic peptides; phytoestrogens (soy food, isoflavones); (vii) high-dose vitamins (vitamin C, D, E, carotenoids, L-carnitine, laetrile etc.)” 4th ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4) [11].

“…Unless we know what’s in them, I would recommend patients avoid using them during radiation because there’s likely not data on certain supplements, which could interfere with treatment. With radiation specifically, there is concern that very high levels of antioxidants could make radiation less effective”The ASCO Post, (American Society of Clinical Oncology) [12].

Asocierile anumitor compusi antioxidanti pe parcursul radio sau chimioterapiei sunt rezervate doar pentru anumite situatii si in conditii bine stabilite de catre medicii oncologi si echipele medicale, cu stricta supraveghere a pacientului. Pacientii oncologici trebuie sa transmita medicului toate informatiile care l-ar putea ajuta in stabilirea tratamentului sau in urmarirea rezultatelor acestuia, fara a recurge la automedicatie!

Autor: Letitia Mates

Bibliografie:

  1. Ashay J, Atul J, Teenu S, Bhupinder S et al. Administration of antioxidants în cancer: debate of the decade. Drug Discov Today. 2018 Apr;23(4):763-770.
  2. Poljsak B, Šuput D, Milisav I. Achieving the balance between Q6 ROS and antioxidants: when to use the synthetic antioxidants. Oxid. Med. Cell. Longev. 2013, 956792, P.11.
  3. Jain, A. et al. Nano-constructed carriers loaded with antioxidant: boon for cardiovascular system. Curr. Pharm. Des. 21, 4456–4464.
  4. Weseler, A.R. and Bast, A.Oxidative stress and vascular function: implications for pharmacologic treatments. Curr. Hypertens. Rep. 2010; 12, 154–161.
  5. Jain, A. et al. Fabrication and functional attributes of lipidic nanoconstructs of lycopene: an innovative endeavour for enhanced cytotoxicity in MCF-7 breast cancer cells. Colloids Surf. B 2017; 152, 482–491.
  6. Jain, A.K. et al. Co-encapsulation of tamoxifen and quercetin in polymeric nanoparticles: implications on oral bioavailability, antitumor efficacy, and druginduced toxicity. Mol. Pharm. 2013; 10, 3459–3474.
  7. El-Chaghaby, G.A. et al. Evaluation of the antioxidant and antibacterial properties of various solvents extracts of Annona squamosa L. leaves. Arab. J. Chem. 2014; 7, 227–233.
  8. Poljsak, B. et al. Achieving the balance between ROS and antioxidants: when to use the synthetic antioxidants. Oxid. Med. Cell. Longev. 2013, 956792.
  9. Pokorný, J. Are natural antioxidants better and safer than synthetic antioxidants? Eur. J. Lipid Sci. Technol. 2017; 109, 629–642
  10. Swarnakar, N.K. et al. Effect of co-administration of CoQ10-loaded nanoparticles on the efficacy and cardiotoxicity of doxorubicin-loaded nanoparticles. RSC Adv.2013; 3, 14671.
  11. F Cardoso, E Senkus, A Costa, et al. 4th ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4), Annals of Oncology, Volume 29, Issue 8, August 2018, Pages 1634–1657.
  12. The ASCO Post. Complementary and Alternative Medicine Use in Patients With Cancer. [Internet] [ Posted: 4/18/2019]. La adresa: https://ascopost.com/News/59955 , accesat 3.11.2019.