Intoleranța la histamină, denumită și histaminoză enterală sau sensibilitate la histamina dietetică, este o tulburare asociată cu afectarea capacității de metabolizare a histaminei ingerate. Deși interesul pentru intoleranța la histamină a crescut considerabil în ultimii ani, încă sunt necesare mai multe dovezi științifice pentru a ajuta la definirea, diagnosticarea și gestionarea clinică a acestei afecțiuni.
În 2011, Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară (EFSA) a emis un raport științific care avertiza că nivelurile de amine biogene găsite în produsele alimentare comercializate în țările Uniunii Europene pot implica un risc pentru sănătatea consumatorilor. Dintre acestea, histamina ar avea cel mai mare potențial toxic, alături de tiramină și, prin urmare, prezintă un mare interes în ceea ce privește siguranța alimentară.
Histamina
Histamina (2- [4-imidazolil] etilamina) este o amină bioactivă, sintetizată prin decarboxilarea aminoacidului său precursor, histidina, într-o reacție enzimatică ce implică enzima L-histidin decarboxilaza.
Histamina este sintetizată și depozitată în concentrații mari în celulele granulocite, în principal în bazofile și mastocite, precum și în cele enterocromafine gastrice, ganglioni limfatici și timus. Funcțional, această amină este implicată în diferite mecanisme imune și fiziologice, stimulând secreția de acid gastric, inflamația, contracția celulelor musculare netede, vasodilatația și producerea de citokine. În plus, histamina funcționează ca un neurotransmițător, fiind sintetizată de neuroni situați în regiunea posterioară a hipotalamusului.
Căi de metabolizare a histaminei
La om sunt cunoscute două căi metabolice principale ale histaminei, care implică enzimele diaminooxidaza (DAO) și histamin-N-metiltransferaza (HNMT).
- DAO, numită și histaminază, este o amino oxidază dependentă de cupru. Această enzimă funcțională catalizează dezaminarea oxidativă a grupului aminic primar al histaminei. Este stocată în structurile veziculare ale membranei plasmatice, fiind responsabilă de degradarea histaminei extracelulare. La mamifere, expresia DAO este limitată la anumite țesuturi, în principal la intestinul subțire, colon ascendent, placentă și rinichi. În intestin, activitatea DAO crește progresiv de la duoden la ileon și este localizată în principal în vilozitățile intestinale.
- Histamina poate fi metabolizată la 1-metilhistamină de enzima HNMT care catalizează metilarea grupării aminei secundare a heterociclului aromatic al histaminei imidazol printr-o reacție care necesită cosubstratul S-adenozil metionină ca donator de grup metil.
Histamina în alimente
Histamina este prezentă într-o gamă largă de alimente în concentrații foarte variabile, care sunt principala sursă exogenă a acestui compus. Calea principală de formare a histaminei în alimente este decarboxilarea histidinei prin acțiunea L-histidin decarboxilazei, o enzimă de origine bacteriană. În afară de histamină, alimentele pot conține și alte amine biogene, în principal tiramină, putresceină și cadaverină, care se formează prin dezaminarea enzimatică a aminoacizilor tirozină, ornitină (și / sau agmatină) și respectiv lizină. Acumularea acestor compuși în alimente este rezultatul transformării aminoacizilor de către microorganisme și depinde de diverși factori, precum disponibilitatea aminoacizilor precursori și condițiile de mediu favorabile creșterii și / sau activitatea decarboxilazei bacteriene.
Alimentele care pot conține niveluri ridicate de histamină sunt:
- Produsele modificate microbiologic, cum ar fi peștele și carnea, sau produsele derivate care ar fi putut fi conservate sau prelucrate în condiții igienice necorespunzătoare;
- Produsele fermentate, în care bacteriile responsabile de procesul de fermentare pot avea, de asemenea, capacitate aminogenă.
Intoleranța la histamină
Conform revizuirii nomenclaturii alergiilor din anul 2003 de către „World Allergy Organization”, reacțiile adverse la alimente fără o bază imunologică ar trebui denumite hipersensibilitate alimentară nealergică, pentru a le diferenția în mod clar de alergiile alimentare inițiate de un mecanism imunitar specific.
Hipersensibilitatea alimentară nealergică este cunoscută în mod obișnuit sub numele de intoleranță alimentară, un răspuns declanșat de un aliment sau de oricare dintre componentele sale la o doză tolerată în mod normal de populația sănătoasă.
În timp ce prevalența alergiilor alimentare este estimată la 1-2% la adulți, în prezent aproape 20% din populația lumii occidentalizate suferă de un anumit tip de intoleranță alimentară, dintre care intoleranța la lactoză este cea mai frecventă.
Intoleranța la histamină poate fi definită ca o tulburare ce rezultă din capacitatea redusă de degradare a histaminei în intestin datorită afectării activității DAO, ducând la acumularea acesteia în plasmă și la apariția efectelor adverse.
Enzima DAO a fost identificată pentru prima dată în 1929 de Charles H. Best în autoliza țesutului pulmonar, pe care l-a numit histaminază datorită capacității sale de a degrada histamina. Dincolo de rolul său în degradarea intestinală a histaminei la om, DAO este prezentă și în microorganisme, plante și animale, unde catalizează și dezaminarea oxidativă a grupului amino primar al histaminei în aldehida sa corespunzătoare, producând concomitent amoniac și peroxid de hidrogen.
Manifestările clinice ale intoleranței la histamină
Constau într-o gamă largă de simptome nespecifice gastrointestinale și extraintestinale, datorită largii distribuții a celor patru receptori de histamină în diferite organe și țesuturi ale corpului.
Cele mai frecvente și severe manifestări semnalate sunt:
- Gastro-intestinale, cu distensie abdominală observată la majoritatea pacienților, plenitudine postprandială, diaree, durere abdominală și constipație;
- Afectările sistemului nervos și cardiovascular, cum ar fi amețeli, dureri de cap și palpitații;
- Simptome respiratorii și dermatologice.
Etiologia intoleranței la histamină
După cum sa menționat în secțiunile anterioare, principala barieră împotriva histaminei exogene din intestine este enzima DAO, care împiedică trecerea acesteia în circulația sistemică. Numeroase studii clinice au furnizat date cu privire la prevalența nivelurilor scăzute de DAO plasmatice la indivizi care prezintă simptome de intoleranță la histamină, în principal dureri de cap și tulburări gastrointestinale sau dermatologice. Un deficit de DAO care predispune un subgrup de populație la intoleranță la histamină poate avea o origine genetică, patologică sau farmacologică.
Deficitul DAO poate fi, de asemenea, o afecțiune dobândită, cauzată de anumite patologii sau interacțiuni cu medicamente. Se știe că mai multe patologii inflamatorii intestinale care afectează integritatea mucoasei au ca rezultat afectarea activității DAO, al cărei grad poate fi corelat cu severitatea leziunilor mucoasei. Astfel, activitatea DAO a fost propusă ca un marker al integrității mucoasei intestinale.
Activitatea DAO poate fi un predictor util al afectării mucoasei intestinale la pacienții care primesc chimioterapie. Deficiența DAO a fost, de asemenea, legată de anumite tulburări gastrointestinale funcționale, cum ar fi malabsorbția carbohidraților și sensibilitatea nonceliacă la gluten.
O reducere concomitentă a activităților enzimei DAO și lactazei ar putea fi o consecință a afectării mucoasei la nivelul intestinului subțire din cauza tulburărilor gastro-intestinale (de exemplu, gastroenterită, sindromul intestinului iritabil, sindromul intestinului scurt și chirurgia gastro-intestinală).
Deficiența DAO poate fi o afecțiune temporară și reversibilă, cauzată de efectul inhibitor al unor substanțe precum aminele biogene și alcoolul, precum și mai multe medicamente utilizate pe scară largă.
Exemple: Chloroquina, Acidul clavulanic, Cefuroxim, Verapamil, Clonidina, Dihidralazina, Isoniazida, Metamizolul, Diclofenacul, Acetilcysteina, Amitriptylina, Metoclopramidul, Suxamethoniul, Cimetidina, Prometazina, Vitamina C, Vitamina B1.
Diagnosticul intoleranței la histamină
În ciuda progreselor semnificative în înțelegerea intoleranței la histamină, ajungerea la un consens cu privire la un algoritm de diagnostic rămâne o provocare. Nespecificitatea simptomelor și lipsa instrumentelor de diagnostic validate determină multe dintre persoanele afectate să consulte mai mulți medici în căutarea unei explicații și soluții pentru simptomatologia lor variată. În absența unui diagnostic consensual și validat clinic, Figura de mai jos prezintă un rezumat schematic al algoritmului de diagnostic pentru intoleranța la histamină pe baza dovezilor științifice disponibile revizuite.
Abordări de tratament ale intoleranței la histamină
În prezent, principala strategie pentru evitarea simptomelor intoleranței la histamină este urmarea unei diete cu nivel scăzut de histamină. Suplimentarea cu DAO exogenă a fost recent acceptată ca tratament complementar in degradarea histaminei dietetice la indivizii intoleranți, cu deficiență intestinală de DAO.
Dieta cu conținut scăzut de histamină
Dietele cu conținut scăzut de histamină sau fără histamină au fost propuse ca strategie principală pentru tratamentul preventiv al intoleranței la histamină. Conceptual, acestea exclud o serie de alimente pe care pacienții le asociază cu apariția simptomelor, în principal pe cele care pot conține niveluri ridicate de histamină. Cu toate acestea, nu există o singură recomandare dietetică a unei diete cu conținut scăzut de histamină.
Histamina este larg distribuită în diferite categorii de alimente și în concentrații foarte variabile, deoarece acumularea sa este influențată de mai mulți factori.
- În alimente precum peștele și carnea și în unele produse derivate, prezența histaminei se datorează lipsei de prospețime sau unei calități igienice inadecvate a materiilor prime și / sau a proceselor de producție. Din acest motiv, carnea și peștele pot fi consumate în cadrul unei diete cu conținut scăzut de histamină, atâta timp cât este asigurată prospețimea acestora;
- În schimb, produsele fermentate sunt excluse în mod sistematic, datorită probabilității mari de a conține histamină;
- Alte alimente precum spanacul, vinetele și roșiile ar trebui, de asemenea, evitate din același motiv. În general, toate aceste alimente menționate anterior sunt eliminate în unanimitate în majoritatea dietelor cu conținut scăzut de histamină publicate.
Pe de altă parte, există anumite alimente care a priori nu conțin histamină, dar pe care pacienții le asociază cu apariția simptomelor. Pentru aceste alimente, există o variabilitate mult mai mare atunci când vine vorba de excluderea lor din dietele cu conținut scăzut de histamină. Excluderea alimentelor s-ar putea baza pe conținutul in de alte amine biogene, cum ar fi putresceina și cadaverina, care acționează ca substraturi competitive pentru DAO și, prin urmare, pot inhiba degradarea intestinală a histaminei dacă sunt prezente în cantități semnificative. Astfel, apariția simptomelor după consumul de citrice, ciuperci, soia, banane și nuci se poate datora nivelurilor ridicate de alte amine, în special putresceină.
Aceste diete pot exclude, de asemenea, anumite alimente fără histamină și cu concentrații suficient de scăzute de alte amine pentru a justifica excluderea acestora. Acesta este cazul, de exemplu, pentru papaya, kiwi, căpșuni, ananas și prune, despre care s-a raportat că declanșează eliberarea de histamină endogenă, deși mecanismul responsabil nu a fost încă elucidat.
Eficacitatea dietelor cu conținut scăzut de histamină a fost demonstrată în studii clinice, care raportează rezultate favorabile în ceea ce privește îmbunătățirea sau remisiunea totală a simptomelor asociate frecvent cu intoleranță la histamină și deficit de DAO. O dietă cu conținut scăzut de histamină timp de 3 săptămâni în medie a dus la una dintre cele mai mari rate de remisiune. În ciuda rezultatelor promițătoare ale unei diete cu conținut scăzut de histamină pentru tratamentul afecțiunilor dermatologice, societățile științifice de dermatologie consideră încă această dietă de excludere de utilitate nedovedită în așteptarea studiilor clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, pentru a confirma eficacitatea acesteia.
Suplimentarea DAO exogenă
Similar tratamentului actual pentru intoleranța la lactoză, posibilitatea suplimentării orale cu DAO exogenă a fost propusă de mai mulți autori pentru a facilita degradarea histaminei dietetice. Îmbunătățirea activității DAO intestinale ar permite o dietă mai puțin restrictivă, care ar putea include alimente cu o doză tolerabilă de histamină. În acest context, în actualizarea listei oficiale a alimentelor noi din 2017, Comisia Europeană a dat undă verde comercializării unui supliment DAO ca supliment alimentar sau ca aliment în scopuri medicale speciale.
Concluzii
Intoleranța la histamină este în prezent o entitate clinică de interes crescând, care poate apărea datorită aportului de histamină din alimente, cauzată în principal de o deficiență a enzimei DAO la nivel intestinal. Etiologic, s-au identificat diferiți SNP în gena care codifică enzima DAO legată de activitatea enzimei inferioare. Mai mult, anumite boli inflamatorii intestinale care limitează secreția enzimatică sau unele medicamente care inhibă DAO au fost, de asemenea, identificate ca fiind posibile cauze ale deficitului de DAO. Această intoleranță se manifestă printr-o multitudine de simptome gastrointestinale și extraintestinale nespecifice.
Diagnosticul de intoleranță la histamină se efectuează de obicei după excluderea simptomelor alergice și prin prezența a cel puțin două manifestări clinice și îmbunătățirea sau remisiunea acestora după urmarea unei diete cu conținut scăzut de histamină. În prezent sunt propuse diferite teste complementare pentru îmbunătățirea diagnosticului acestei intoleranțe bazate, printre altele, pe determinarea activității DAO în probe de sânge / biopsieri intestinale sau pe identificarea markerilor urinari genetici sau metabolici prin tehnici neinvazive.
Managementul clinic se realizează în principal prin urmarea unei diete cu conținut scăzut de histamină, deși nu există încă un consens cu privire la lista alimentelor care trebuie excluse. Chiar și așa, există diferite studii clinice care arată eficacitatea acestei intervenții dietetice în îmbunătățirea calității vieții pacienților cu simptome de intoleranță la histamină. Suplimentarea orală cu enzimă DAO exogenă este, de asemenea, utilizată pentru a creste capacitatea intestinală de degradare a histaminei dietetice. Deși puține lucrări au testat eficacitatea clinică a acestui tratament preventiv, până acum s-au obținut rezultate promițătoare. În prezent se fac cercetări și pentru identificarea de noi surse de enzimă DAO, în special de origine vegetală, datorită capacității sale catalitice mai mari.
Sursa bibliografica:
Comas-Basté O, Sánchez-Pérez S, Veciana-Nogués MT, Latorre-Moratalla M, Vidal-Carou MDC. Histamine Intolerance: The Current State of the Art. Biomolecules. 2020;10(8):1181. Published 2020 Aug 14. Doi: 10.3390/biom10081181.
