Genetica medicala

Introducere în genetica umană este un material ce cuprinde noţiuni generale de genetică: ereditatea, ADN-ul, cromozomii, variabilitatea, precum şi interacţiunile dintre genotip, fenotip şi mediu.

Genetica este ştiinţa care studiază ereditatea şi variabilitatea organismelor. Genetica explică mecanismele de înregistrare, de modificare şi de transmitere a informaţiei ereditare din generaţie în generaţie, precum şi procesul de interacţiune a genotipului cu mediul. Denumirea provine de la cuvântul grecesc „gennao” care înseamnă „a da naştere, a genera” [1].

Ereditatea

Ereditatea este proprietatea unui individ de a transmite urmaşilor săi atât caracterele personale, cât şi cele ale speciei căreia îi aparţine. In urma acestui proces rezultă similitudinea biologică dintre părinţi şi descendenţi.

Copiii moştenesc de la părinţi informaţiile necesare pentru realizarea caracterelor. Ereditatea reprezintă din acest punct de vedere un proces informaţional ce presupune stocarea, expresia şi transmiterea informaţiei ereditare, pentru realizarea caracterelor unui individ, fiind o funcţie esenţială pentru viaţă [1].

Genomul

Genomul uman reprezintă totalitatea informaţiei genetice din celulele umane. El este alcătuit dintr-un genom nuclear şi un genom mitocondrial. Mitocondriile conţin doar aproximativ 0.5% din AND-ul celular.

Aparatul genetic al celulei cuprinde nucleul şi mitocondriile, structurile celulare ce conţin ADN. Elementul principal al aparatului genetic este nucleul, centrul de comandă şi control al majorităţii activităţilor celulare. În nucleul interfazic, fiecare moleculă de ADN se asociază specific cu anumite proteine (histone) şi formează, prin spiralizări şi plieri succesive, o fibră de cromatină. La începutul diviziunii fibra de cromatină se condensează şi formează un cromozom [1].

Acidul deoxiribonucleic (ADN)

Acidul deoxiribonucleic (ADN) este substratul molecular al eredităţii. Această macromoleculă, alcătuită din două catene polinucleotidice dispuse spaţial sub forma unei duble spirale helicoidale, îndeplineşte trei funcţii majore:

  • Deţine informaţia genetică codificată pentru realizarea caracterelor specifice unui organism – la nivelul genei – unitatea fundamentală a informaţiei ereditare;
  • Exprimă informaţia ereditară, prin sinteza unor proteine specifice – care formează caracterele morfologice şi funcţionale ale organismului;
  • Conservă informaţia ereditară pe parcursul generaţiilor de celule şi organisme – prin biosinteza a două molecule identice de ADN (replicarea semiconservativă), urmată de distribuţia lor egală şi totală (diviziunea celulară) [1,2].

Cromozomii

Cromozomii reprezintă substratul morfologic al eredităţii. Desi sunt organite permanente ale nucleului, sunt vizibili doar în etapa de diviziune. Numărul şi forma cromozomilor sunt caracteristice fiecărei specii. La om, în celulele somatice sunt 46 de cromozomi (2n = diploid), iar în celulele sexuale mature (gameţi) numărul de cromozomi este de 23 de cromozomi (n = haploid) [1].

Variabilitatea

Variabilitatea reprezintă fenomenele care produc diferenţele genetice dintre indivizii unei populaţii, precum şi între populaţii diferite. Sursele principale de variabilitate sunt:

  • Mutaţiile;
  • Recombinările genetice – au loc în meioză, în timpul formării gameţilor;
  • Migraţiile unor indivizi dintr-o populaţie în alta – după încrucişarea lor se produc modificări în structura genetică a descendenţilor.

Datorită proceselor de variabilitate, fiecare individ are o structură genetică unică.

Genotipul = constituția genetică a unei celule, organism sau individ; materialul genetic.

Fenotipul sau individualitatea biologică reprezintă ansamblul unic de caractere specifice, produse prin interacţiunea permanentă, dintre genotip şi mediu. Caractere fenotipice pot fi: caractere pur ereditare, caractere determinate de interacţiunea dintre ereditate si mediu sau caractere pur ecologice (neereditare) [2,3].

Epigenetica

Epigenetica este o ramură a medicinei care studiază fenomenele cu influenţă asupra manifestărilor ADN-ului uman (prin activarea şi reprimarea activităţii anumitor gene), fără a provoca schimbări ale secvenţei genetice. Prin intermediul fenomenelor epigenetice, factori “externi” precum dieta, stresul şi nutriția prenatală pot declanşa boli complexe sau pot chiar afecta manifestările ADN-ului, cu impact asupra generațiilor următoare.

Reglarea epigenetică este mediată de metilarea ADN, modificări fizice ale structurii cromatinei si de acţiunea moleculelor de ARN necodante.

Cromatina este un complex format din ADN si histone, care intră in compoziţia cromozomilor. Cromatina condensată sau heterocromatina, in care ADN-ul si histonele sunt strans impachetate, blochează accesul factorilor transcripţionali la expresia genelor. Cromatina „deschisă” permite factorilor transcripţionali să acceseze ADN-ul si sa iniţieze transcripţia.

Metilarea ADN – constă in fixarea grupului metil in poziţia 5 a inelului citozin pirimidinic (C), o reacţie catalizată de ADN metiltransferaze (DNMTs). Metilarea ADN-ului este un proces epigenetic cu rol deteminant in represia transcriptiei, deoarece sistează atasarea factorilor transcripţionali.

Modificari ale histonelor – au loc in zone specifice prin metilare, acetilare sau alte procese. Ele modulează expresia genelor prin schimbarea structurii cromatinei. Modificările histonelor sunt dinamice si reglate activ de enzime catalitice, la fel ca si in cazul metilării.

MicroARN-urile sunt molecule de ARN de mici dimensiuni, cu acţiune reglatoare a expresiei genelor, printr-un mecanism de modulare a sintezei proteice.

Codul epigenetic, spre deosebire de codul genetic, este diferit şi dinamic în toate celulele organismului. El este sensibil si răspunde la schimbările mediului (inclusiv dieta), la agresiunile chimice, biologice şi sociale [4,5].

Genomica nutrițională

Numeroase componente dietetice pot modifica evenimentele genetice și epigenetice, avand influență asupra sănătății.

Polimorfismele mononucleotidice (SPN – single nucleotid polymorphism) sunt cele mai frecvente variații genetice, care se găsesc în mod normal la cel puțin 1% din populație. Mai multe studii clinice au adus dovezi care sustin interactiunile dintre SPN-urile din diferite gene și răspunsul metabolic la dieta. În plus, analiza SPN oferă un potențial instrument molecular pentru investigarea rolului nutriției în sănătatea umană, a bolilor și identificarea dietelor individuale optime.

Nutrienții și genomul interacționează la două niveluri:

  • Nutrienții pot induce sau reprima expresia genelor, modificând astfel fenotipul individual;
  • Invers, SNP-urile pot modifica bioactivitatea căilor metabolice importante și a mediatorilor, putand influența capacitatea de interactiune a nutrienților cu acestia.

Observatia că ar exista răspunsuri individuale diferite în urma expunerii la un anumit nutrient a dat nastere la doua ramuri ale geneticii, nutrigenetica şi nutrigenomica [6].

Nutrigenetica

Studiază răspunsul biologic al organismului la aportul de factori nutritivi, asociat in special variabilitatii genetice (SNP – single nucleotid polymorphism). Studiul interacţiunii dintre nutrienţi si ADN a pornit de la variabilitatea genică observată la nivelul mai multor gene candidat, cum sunt:

  • Genele care sunt activate cronic în cursul unei boli şi care s-a demonstrat că ar fi sensibile la intervenţiile dietetice;
  • Genele cu variaţii funcționale importante;
  • Genele cu rol ierarhic important în cascada biologică şi polimorfismele cu prevalenţă crescută în populaţie.

Posibilităţile tehnologice tot mai performante permit analiza unui număr mare de gene, chiar a întregului genom, care pot conduce la stabilirea unor concluziilor referitoare la interacţiunea dintre dietă si variabilitatea genetică. Aceste date stau la baza nutriţiei personalizate [6].

Nutrigenomica

Nutrigenomica studiază influenţa nutrienţilor asupra expresiei genice, încearcand să explice efectele specifice ale factorilor nutritivi la nivel molecular, dar şi la nivelul ţesuturilor şi organelor. În acest sens, nutrigenomica se bazează pe transcriptomică, proteomică, metabolomică şi fluxomică [6].

Nutriepigenetica sau nutriepigenomica studiază influenţa nutrienţilor specifici asupra reglării metilării ADN-ului, modificării histonelor precum şi asupra ARN-ului noncodant (microRNA). Este demonstrat faptul că anumite evenimente epigenetice au potenţialul de a atenua sau de a amplifica efectele interacţiunilor dintre nutrienţi si gene.

Farmacogenetica

Farmacogenetica studiază modul în care diferenţele genetice individuale afectează parcursul metabolic al medicamentelor, efectele lor asupra răspunsului terapeutic, precum si efectele adverse. Factorii genetici influenţează eficacitatea, metabolismul, disponibilitatea şi toxicitatea medicamentelor. Variantele genetice afectează toate etapele de farmacocineticii medicamentelor: absorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia.

De exemplu, persoanele cu deficienţa de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) nu prezintă de obicei nicio manifestare clinică. Acestea dezvoltă anemie hemolitică acută după expunerea la anumite medicamente (antimalarice, furazolidon, etc), anumite substanţe chimice, consum alimentar de bob (Vicia Fava) sau diferite infecţii [1,4].

In concluzie, nutrigenetica si nutrigenomica sunt specialităti necesare pentru realizarea nutriției personalizate. Nutriția personalizată reprezintă o oportunitate medicală in copul prevenirii, gestionării și tratării bolilor, pentru optimizarea sănătatii [7].

Autor: Letitia Mates

Surse bibliografice:

  1. Covic M., Stefănescu D.T., Sandovici I. și col. – Genetică Medicală. Ediția II/III; Editura Polirom, 2011/2017.
  2. National Cancer Institute (NIH). DNA. [Internet] [Accesat 28.11.2020].
  3. Virtual medical Center: https://www.myvmc.com/.
  4. Buzinschi S. Pharmacogenetics, epigenetics and harmacoepigenetics/ Farmacogenetica, epigenetica şi farmacoepigenetica. Ref: Ro J Pharm Pract. 2020;13(2).
  5. NIH. Epigenetics. [Internet] [Accesat 02.12.2020] La adresa: https://www.genome.gov/genetics-glossary/Epigenetics.
  6. Farhud, Dd & Yeganeh, Marjan. Nutrigenomics and Nutrigenetics. Iranian journal of public health. 39. 1-14 (2010).
  7. Marcum, J.A. Nutrigenetics/Nutrigenomics, Personalized Nutrition, and Precision Healthcare. Curr Nutr Rep 9, 338–345 (2020).