Denumită științific Artemisia annua L., pelinul dulce sau pelinița, este o plantă medicinală, anuală, din familia Asteraceae. Originară din China, este frecvent întâlnită în părțile nordice ale provinciilor Chahar și Suiyan, integrată in vegetația naturală. Cu toate acestea, planta crește acum în mai multe țări, inclusiv Argentina, Australia, Bulgaria, Franța, Ungaria, Italia, Spania, Statele Unite sau Romania [1-3].

Pelinul dulce – scurt istoric

Cea mai veche înregistrare a utilizării pelinului dulce ca plantă medicinală datează de cel puțin 2.000 de ani. Aceasta face referire la materialul Wu Shi Er Bing Fang (Prescripții pentru cincizeci și două de boli), descoperit in Hunan, în anul 1973. Utilizarea sa in tratamentul febrei a fost descrisă în Manualul chinez al prescripțiilor pentru tratamente de urgență (sec. IV) [2].

In urma evaluarilor clinice, cel mai cunoscut compus activ al pelinului dulce, artemisinina, precum si derivații săi semisintetici, arteether, artemether și artesunat, au fost clasificati in categoria antimalaricelor. Artemisinina a fost izolata din A. annua în anul 1972, structura sa chimică fiind stabilită în 1979 [3].

Pelinul dulce – compoziție fitochimică

Pana in prezent au fost efectuate numeroase studii fitochimice pe parti aeriane ale plantei (herba). În general, cele mai multe dintre acestea au examinat sesquiterpenele artemisinina și derivații săi, arteether, artemether, artesunat, precum și dihidroartemisinina.

Sesquiterpene

Din A. annua au fost izolate aproximativ 38 de . Cei mai multi dintre compusii medicinali ai plantei se găsesc în frunze, tulpini, flori, și semințe.

  • Artemisinina, care conține o grupare peroxid esențiala pentru activitatea sa medicinală, este principalul compus activ din A. annua. Cea mai mare concentrație de artemisinina se găsește în frunze, înainte de înflorire. Un studiu de etnofarmacologie a arătat că 40% din artemisinina poate fi extrasa din părțile aeriene ale plantei prin metode simple de preparare a ceaiului;
  • Dihidroartemisinina este forma redusă și metabolitul activ al artemisininei;
  • Artesunat este un derivat hemisuccinat al artemisininei, solubil în apa;
  • Artemether este un derivat liposolubil de metil eter al artemisininei, mai activ decât artemisinina;
  • Arteether este un derivat liposolubil de etil eter al dihidroartemisininei [3].

Sitosteroli și stigmateroli

Activitatea antivirală a pelinului dulce este asociată cu prezenta sitosterolilor și stigmaterolilor. Uleiul esențial al plantei contine linalool, 1,8-cineol, p-cymen, thujona și camfor [3].

În plus, au fost identificate 17 flavone metoxilate și 4 cumarine. Se considera ca flavonele contribuie la activitatea antimalarica, alaturi de artemisinina [3].

Artemisia annua, sursa de artemisinina [17]

Pelinul dulce – utilizări, farmacologie

Este dovedită eficacitatea clinică a artemisininei și derivaților săi împotriva tuturor formelor de malarie umană, în special cea cauzată de Plasmodium falciparum. Pană in prezent a fost publicat un numar foarte mare de studii care au investigat eficacitatea acestora, inclusiv in tratamentul formelor necomplicate si complicate ale malariei.

Alte activități farmacologice raportate includ: activitatea citotoxică asupra unor tipuri de celule canceroase, capacitatea uleiului esențial de a inhiba creșterea Enterococcus hirae, sau capacitatea inhibitorie a unor extracte asupra mai multor tipuri de ciuperci fitopatogene [4].

Proprietăți antimalarice

Artemisinina și derivații săi au proprietati toxice asupra parazitilor malariei la concentrații nanomolare. În general, mecanismul de acțiune implică 2 pași: activare (la un radical liber, mediata de fier) urmată de alchilare (formarea de legături covalente între radicalii liberi derivați de artemisinina și proteinele parazitilor din genul Plasmodium) [3].

Un studiu clinic randomizat, dublu orb, publicat in revista Phytomedicine (2019), a evidentiat efectele antimalarice ale infuziei (ceaiului) de Artemisia annua (alaturi de A. Afra), in contrast cu cele ale combinatiei artesunat-amodiaquina (ASAQ). Spre deosebire de ASAQ, ambele specii de Artemisia părea să intervina in ciclul de viata al parazitilor din genul Plasmodium, prin eliminarea gametocitilor. In plus, s-a observat ca doar 5% dintre pacientii tratati cu infuzie de Artemisia au raportat reactii adverse, spre deosebire de 42.8% dintre pacientii tratati cu ASAQ [5].

Pozitia OMS in legatura cu utilizarea forelor non-farmaceutice din Artemisia

Cu toate acestea, OMS s-a pronuntat împotriva utilizării oricaror forme non-farmaceutice (suplimente alimentare, ceaiuri, etc.) de Artemisia in preventia si tratamentul malariei, din urmatoarele considerente:

  • Conținutul remediilor vegetale din Artemisia, recomandate pentru preventia si tratamentul malariei,  variază substantial;
  • Conținutul remediilor vegetale din Artemisia este adesea insuficient pentru distrugerea in totalitate a parazitilor malariei din fluxul sanguine al pacientilor si pentru a preveni reimbolnairea;
  • Utilizarea pe scară largă a remediilor vegetale din A. annua ar putea grăbi dezvoltarea și răspândirea rezistenței la artemisinina;
  • Artemisinina, în orice formă, nu este eficienta in preventia malariei;
  • In momentul de fata, pentru malarie exista tratamente accesibile și eficiente [6].

Pozitia ANSM Franta in legatura cu utilizarea forelor non-farmaceutice din Artemisia

In Franta nu este permisa utilizarea produselor vegetale obtinute din Artemisia annua. Aici, Ministerul Sănătății a avertizat cu privire la lipsa studiilor clinice riguroase, controlate, care să dovedească eficacitatea acestora in preventia si tratamentul malariei.

Agenția Națională pentru Siguranța Medicamentelor și Produselor din domeniul Sanatatii din Franta (ANSM) a sustinut interzicerea comercializarii produselor vegetale din Artemisia annua (infuzii, capsule sau alte preparate derivate) datorita lipsei studiilor de eficacitate si siguranta, atat pe internet, cat si prin prin intermediul unor asociații [7].

În schimb, medicamentele și anumite asocieri de compusi, derivați sintetici ai artemisininei recomandati și utilizati în tratamentul malariei, au facut obiectul unor studii științifice pe baza carora s-a validat eficacitatea și siguranța lor la utilizare [7].

Activitatea anticancerigenă

Se considera ca pentru activitatea anticancerigenă a artemisininei și derivaților săi este necesara prezenta gruparii endoperoxid, care provoacă leziuni moleculare și apoptoza celulara [8].

  • Cancerul de san – intr-un studiu s-au investigat efectul anticanceros si antimetastatic al artemisininei și ale unui amestec de polifenoli (pKAL) izolati din Artemisia annua, asupra unei culturi celulare cu cancer de sân. Rezultatele au sugerat că pKAL poate acționa ca agent terapeutic in metastazele din cancerul de san prin inhibarea aderarii celulelor canceroase la celulele endoteliale venoase [9].
  • Cancerul de prostata – tratamentul pe termen lung cu Artemisia annua, combinat cu bicalitumida a determinat o îmbunătățire remarcabilă a carcinomului de prostată metastazat avansat [10].
  • Osteosarcom – extractul de Artemisia annua scade rata de proliferare și metastazare a celulelor osteosarcomului și promovează apoptoza celulelor tumorale [11].
  • Melanom – Artemisia annua inhiba proliferarea celulelor melanomului într-o maniera legata de concentratia și creșterea supra-exprimarii atât a Bax, cât și a citocromului C. In acest fel s-a demonstrat potentialul anticanceros al compusilor sai activi in melanom [12].

Proprietăți antiinflamatoare

Siguranța și eficacitatea unui supliment alimentar derivat din Artemisia annua a fost investigată în osteoartrita (OA) șoldului sau genunchiului. Această plantă sa dovedit a avea potențial antiinflamator si analgezic în OA. Scăderea durerii pe parcursul administrarii de artemisinina  (ART 150 mg x2/zi, timp de 12 săptămâni) este confirmată clinic [13].

Artemisia annua, eficientă in prevenția si tratamentul COVID-19?

Max Planck Institute of Colloids and Interfaces din Potsdam (Germania) a anuntat colaborarea cu compania americană ArtemiLife Inc., și un grup de cercetători din Danemarca și Germania pentru a testa eficienta unui extract din Artemisia annua și a derivaților de artemisinina împotriva virusului SARS-CoV 2, pe culturi de celule.

Studiile inițiale, efectuate China au arătat ca in anul 2005, extractul alcoolic de pelin dulce (Artemisia annua) a fost al clasat al doilea remediu natural (din punct de vedere al eficientei) in tratamentul SARS-CoV.

La fel ca tulpina de coronavirus implicată în epidemia de SARS de la începutul anului 2005, SARS-CoV-2 este membru al aceluiași subgen. SARS-CoV-2 este unic printre beta-coronavirusurile cunoscute, prin încorporarea unui loc de clivaj polibazic, caracteristică recunoscută pentru cresterea patogenitatii și a transmisibilitatii.

Având în vedere asemănările dintre cele doua tipuri de coronavirus, s-a evaluat posibilitatea testarii extractelor vegetale și a derivaților de artemisinina împotriva noului coronavirus [14].

Pelinul dulce – posibile interacţiuni cu medicamentele

  • Agenti antimalarici: artemetherpoate creste potentialul efectelor adverse sau toxice ale agentilor antimalarici. Se evita combinația.
  • Antipsihotice (fenotiazina): antimalaricele pot crește concentrațiile serice ale fenotioazinei. Se recomanda monitorizarea terapiei.
  • Aripiprazol: inductorii CYP3A4 pot scădea concentrația serică a aripiprazolului. Se în considerare modificarea terapiei.
  • Axitinib: inductorii CYP3A4 pot scădea concentrația serică a axitinibului. Se evita combinația.
  • Contraceptive (estrogeni, progesteron): artemether poate scădea concentrația serică a contraceptivelor. Se ia în considerare modificarea terapiei.
  • Dapsonă (sistemică, locala): medicamentele antimalarice pot creste efectele adverse sau toxice al dapsonei. În mod particular, utilizarea concomitentă a agenților antimalarici cu dapsona poate crește riscul de reacții hemolitice. Se ia în considerare modificarea terapiei.
  • Sucul de grepfrut: poate crește concentrația serică de artemether. Se recomanda monitorizarea terapiei.
  • Medicamente care prelungesc QTc – Se ia în considerare modificarea terapiei.
  • Saxagliptin: inductorii CYP3A4 pot scădea concentrația serică a saxagliptin. Se recomanda monitorizarea terapiei [3].

Pelinul dulce – reacții adverse

  • Gastrointestinale: dureri abdominale, diaree, greață, și vărsături;
  • La nivelul pielii: prurit, erupții cutanate tranzitorii și urticarie, precum și durere și abces la locul injectării;
  • Modificările cardiovasculare includ bradicardie și prelungirea intervalului QT;
  • Modificări metabolice includ hipoglicemia [3].

Pelinul dulce – toxicologie

Neurotoxicitate – riscul de neurotoxicitate cumulativă poate interzice utilizarea profilactică a medicamentelor pe bază de artemisinina. Studiile efectuate pe șobolani și câini, cu doze de 5-7 ori mai mari decat doza uzuală de artemether sau arteether au evudentiat o rată mare de fatalitate datorate neurotoxicității.  Studiile de neuropatologie au descoperit, de asemenea, daune la nivelul nucleelor auditive și vestibulare. Dihidroartemisinin a fost cel mai toxic compus testat, în timp ce acidul artelinic și artemisinin au fost cei mai puțin toxici compusi din Pelinul dulce [3].

Hepatotoxicitate – evidentiata de MedSafe (New Zeeland Medicines and Medical Devices Safety Authority) intr-un comunicat de alerta destinat profesionistilor din domeniul sanatatii. In acesta se specifica faptul ca in urma semnalarii unui numar mare de cazuri de hepatotoxicitate asociate utilizarii de produse cu extracte din Artemisia annua, se impune conștientizarea consumatorilor in legatura cu aceste efecte adverse [15].

European Chemicals Agency (ECHA): extractele obținute din Artemisia annua, si derivalele acestora (tincturile, uleiurile esențiale, oleorășinele, terpenele, fracțiunile lipsite de terpene, distilatele, reziduurile etc.): “ pot provoca leziuni ale organelor, fiind dăunătoare dacă sunt inhalate, dăunătoare pentru viața acvatică cu efecte de lungă durată și pot provoca reacții alergice la nivelul pielii” [16].

Sarcina si alăptarea

Se recomanda evitarea utilizarii. Derivații de artemisinina, în special artemether, au efect toxic asupra embrionilor, fara insa sa fi fost descrisă teratogenitatea în studiile preclinice efectuate pe șoareci, șobolani sau iepuri [3].

Concluzii:

Pelinul dulce sau pelinita este o planta medicinala a carei compusi biologic activi si-au dovedit eficacitatea in tratamentul malariei. Derivatii sintetici ai artemisininei sunt acceptati in schemele de tratament ale malariei, in special a acelor forme care au dezvoltat rezistenta la medicamentele antimalarice clasice.

Deoarece, in urma utilizarii cu rezultate bune a unui extract alcoolic de pelin dulce in controlul epidemiei de SARS din anul 2005, in momentul actual se testeaza potentialul acestei plante in tratamentul COVID-19. Deocamdata, studiile se efectueaza pe culturi de celule, urmand ca in functie de rezultatele acestora, sa fie efectuate si studii clinice.

In prezent, OMS se opune utilizarii produselor naturale (suplimente alimentare, ceaiuri, etc) in tratamentul COVID-19. Motivatia consta in lipsa studiilor clinice structurate si validate stiintific care sa sustina atat eficacitatea lor in combaterea acestei boli, cat si siguranta administrarii acestor produse, din punct de vedere toxicologic.

Autor: Letitia Mates

Bibliografie:

  1. USDA, NRCS. The PLANTS Database. Artemisia annua. [Internet] [Cited: 26 May 2020]. La adresa: https://plants.usda.gov/java/ClassificationServlet?source=display&classid=ARAN3.
  2. Dhingra V, Vishweshwar RK, Lakshmi NM. Current status of artemisinin and its derivatives as antimalarial drugs. Life Sci. 2000;66:279-300.10665980.
  3. Drugs.com. Sweet Wormwood. [Internet] [Last updated on Mar 23, 2020; Cited 26 May, 2020] La adresa: https://www.drugs.com/npp/sweet-wormwood.html#fandc-np7023.b1.
  4. Alesaeidi S, Miraj S. A Systematic Review of Anti-malarial Properties, Immunosuppressive Properties, Anti-inflammatory Properties, and Anti-cancer Properties of Artemisia Annua. Electron Physician. 2016;8(10):3150‐3155.
  5. Jérôme M, Lucile C-V, Michel I, Chen L et al. Artemisia annua and Artemisia afra tea infusions vs. artesunate-amodiaquine (ASAQ) in treating Plasmodium falciparum malaria in a large scale, double blind, randomized clinical trial. Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology, ISSN: 1618-095X, Vol: 57, Page: 49-56.
  6. WHO. The use of non-pharmaceutical forms of Artemisia. [Internet] [10 October 2019, Cited 26 May 2020]. La adresa: https://www.who.int/news-room/detail/10-10-2019-the-use-of-non-pharmaceutical-forms-of-artemisia.
  7. Ministère des Solidarités et de la Santé. Paludisme. [Internet] [04.06.19; Cited 24.05.2020]. La adresa: https://solidarites-sante.gouv.fr/soins-et-maladies/maladies/maladies-infectieuses/article/paludisme.
  8. Alesaeidi S, Miraj S. A Systematic Review of Anti-malarial Properties, Immunosuppressive Properties, Anti-inflammatory Properties, and Anti-cancer Properties of Artemisia Annua. Electronic Physician, 25 Oct 2016, 8(10):3150-3155.
  9. Ko YS, Lee WS, Panchanathan R, Joo YN, Choi YH, Kim GS, et al. Polyphenols from Artemisia annua L. Inhibit Adhesion and EMT of Highly Metastatic Breast Cancer Cells MDA‐MB‐231. Phytother Res.2016; 30(7): 1180-8.
  10. Michaelsen FW, Saeed ME, Schwarzkopf J, Efferth T. Activity of Artemisia annua and artemisinin derivatives, in prostate carcinoma. Phytomedicine. 2015; 22(14): 1223-31.
  11. Tang C, Zhao Y, Huang S, Jin Y, Liu J, Luo J, et al. Influence of Artemisia annua extract derivatives on Proliferation, apoptosis and metastasis of osteosarcoma cells. Pak J Pharm Sci. 2015; 28(2Suppl): 773-9.
  12. Rabe ST, Emami SA, Iranshahi M, Rastin M, Tabasi N, Mahmoudi M. Anti-cancer properties of a sesquiterpene lactone-bearing fraction from Artemisia khorassanica. Asian Pac J Cancer Prev. 2015; 16(3):863-8.
  13. Stebbings S, Beattie E, McNamara D, Hunt S. A pilot randomized, placebo-controlled clinical trial to investigate the efficacy and safety of an extract of Artemisia annua administered over 12 weeks, for managing pain, stiffness, and functional limitation associated with osteoarthritis of the hip and knee. Clin rheumatol. 2016; 35(7): 1829-36.
  14. Innovation report. Artemisia annua to be tested against COVID-19. [Internet] [09.04.2020, Cited 24.05.2020] La adresa: https://www.innovations-report.com/html/reports/life-sciences/artemisia-annua-to-be-tested-against-covid-19.html.
  15. Medsafe. Alert Communication. Artemisia annua (Sweet wormwood, Sweet Annie, Qing hao) extract marketed as Arthrem: risk of harm to the liver – statement under section 98 of the Medicines Act 1981. [Internet] [Published: 27 November 2018, Cited: 24 May 2020]. La adresa: https://www.medsafe.govt.nz/safety/EWS/2018/ArthremNov2018.asp#Profs.
  16. ECHA. Artemisia annua, ext.[Internet] [Cited 26 May 2020]. La adresa: https://echa.europa.eu/substance-information/-/substanceinfo/100.076.248.
  17. Aida R-G, Samira H, Sergio O, Geoffrey A. C. Multi-target Activities of Selected Alkaloids and Terpenoids. Mini-Reviews in Organic Chemistry, 2017, 14, No. 00.